Les résultats de l’étude WHI 1 ont été l’occasion, pour les médecins impliqués dans la prise en charge de la ménopause et les stratégies de prévention, d’engendrer une réflexion de fond : plusieurs grands principes (déjà préfigurés depuis quelques années dans la littérature) se sont imposés :
• La nécessité d’une pratique clinique de la médecine fondée sur des preuves. A cet égard, il convient d’apprendre à évaluer les niveaux de preuves des données scientifiques et médicales à notre disposition.
• La nécessité, pour chaque intervention envisagée, d’en préciser systématiquement les bénéfices, mais aussi les risques potentiels.
• La nécessité enfin d’une approche plus globale de la ménopause, fondée sur une réflexion stratégique, et envisageant pour chaque femme différentes options : conseils hygiéno-diététiques, et traitements hormonaux ou non, en fonction des symptômes envisagés.

Aujourd’hui, on ne traite plus la ménopause, mais les symptômes de la ménopause : ainsi les deux grandes indications actuelles des traitements de la ménopause sont les symptômes du climatère, et la prévention de l’ostéoporose et de ses complications.
Les traitements estrogéniques et estro-progestatifs ont longtemps représenté les seuls traitements de la ménopause. Ils ont, de fait, une excellente efficacité sur les troubles fonctionnels comme les bouffées de chaleur et la sècheresse vaginale, et améliorent la densité minérale osseuse. De plus, l’étude WHI a permis de confirmer l’efficacité de l’association ECE et MPA en prévention des fractures du col du fémur.
De nombreuses études d’observation avaient fait suspecter une augmentation du risque de cancer du sein légère, mais significative, sous estrogènes, et un peu plus importante sous estro-progestatifs (2, 3, 4).
Ainsi, pour Nelson 4, le risque relatif de cancer du sein est d’environ 1.2 à 1.4 chez les utilisatrices de THM par rapport aux non utilisatrices.
Cette augmentation confirmée dans l’étude WHI, doit désormais inciter les médecins à considérer avec la plus grande attention l’effet sur le tissu mammaire des composés qu’ils prescrivent. Indépendamment d’une optique de prévention du cancer du sein (qui dépasse le cadre de cette présentation) il convient désormais de rechercher systématiquement, et ce quel que soit le traitement concerné, le type d’impact sur le plan mammaire.
Schématiquement, cet impact peut concerner soit le risque de cancer du sein, soit l’effet de ce composé sur le dépistage du cancer du sein, notamment par le biais d’une modification de la densité mammaire radiologique.
Ainsi, l’analyse «fine» des effets mammaires du traitement hormonal de la ménopause (THM) dans l’étude WHI (5), a permis de montrer que l’association ECE et MPA augmentait le risque de cancer du sein infiltrant chez les femmes traitées, HR 1.49 (1.13-1.96) (pour les femmes adhérentes au traitement), mais aussi, en retardait le dépistage : en effet, et contrairement aux données antérieures portant sur des études d’observation, dans l’étude WHI, où les femmes sous THM et sous placebo avaient une surveillance mammaire identique (c’est-à-dire une mammographie annuelle), les tumeurs des femmes sous THM étaient plus volumineuses (1.7 versus 1.5 cms, p=0.04) , et présentaient plus souvent un envahissement ganglionnaire (25.9 versus 15.8 %, p=0.03).
De plus, au bout de 1 an, le pourcentage de femmes avec des mammographies anormales était significativement plus élevé dans le groupe traité que dans le groupe placebo (9.4 % versus 5.4%, p<0.001).
Ainsi, l’évaluation de l’impact mammaire d’un traitement devrait concerner son effet sur le risque de cancer du sein, et son effet sur les possibilités de dépistage.
Le traitement idéal de la ménopause devrait donc :
• ne pas augmenter le risque du sein
• ni entraver son dépistage.

Schématiquement, certaines d’entre elles sont non hormonales (6) : nous citerons par exemple les composés à action centrale qui permettent d’atténuer les bouffées de chaleur, comme le véralipride (Agréal®), l’Abufène, ou encore la clonidine (Catapressan®). La venfalaxine (Effexor®), un anti-dépresseur, a également un effet modéré sur la réduction des bouffées de chaleur.
De même, en prévention et en traitement de l’ostéoporose et de ses complications, les biphosphonates tels que le risédronate ou l’alendronate peuvent être proposés selon des indications bien précises (6).
Parmi les composés susceptibles d’avoir un impact sur le tissu mammaire en raison de leur affinité pour les récepteurs stéroidiens et/ou de leur effet sur les enzymes de la stéroidogénése, figurent essentiellement le raloxifène (Evista) et la tibolone (Livial).
Un troisième groupe de composés, les phyto-estrogènes mérite également d’être cité. Bien qu’il s’agisse de supplément nutritionnels et non stricto-sensu, de médicaments, l’engouement dont ils bénéficient actuellement auprès des femmes, et leur parenté avec les estrogènes justifient d’en apprécier l’impact mammaire.

Idéalement, nous devrions, pour chaque composé, bénéficier d’études randomisées contre placebo, effectuées pendant une durée suffisante (une durée de 5 années paraît un minimum pour le cancer du sein) et garantissant, pour les groupes étudiés des conditions identiques de surveillance mammaire. Ceci permettrait d’apprécier l’effet de ce composé, sur des critères de jugement dits «primaires», c’est-à-dire d’une part sur le risque de cancer du sein, et d’autre part sur les conditions de son diagnostic (plus ou moins précoce).
De plus, l’étude idéale devrait être spécifiquement conçue pour étudier le risque de cancer du sein. L’évaluation précise des facteurs de risque du cancer du sein au début de l’étude est donc indispensable pour vérifier la comparabilité des groupes et permettre éventuellement un ajustement. Outre les facteurs de risque classiques (familiaux, histologiques, hormonaux) d’autres facteurs s’individualisent actuellement. Ainsi, une densité mammaire radiologique élevée initialement (avant la mise en route du traitement) constitue probablement un facteur de risque indépendant et dont l’effet serait notable, bien que la signification en soit encore incomplètement comprise (7)
Toutes ces conditions étant évidemment fort difficiles à réunir, l’impact mammaire d’un composé est en fait actuellement évalué sur un faisceau d’arguments portant sur des critères de jugement plus indirects :
• Dans les études pré-cliniques, on peut apprécier l’effet du composé sur des cultures de cellules mammaires normales ou tumorales in vitro (effet sur la prolifération des cellules, sur l’apoptose, ou sur les enzymes de la stéroidogénèse).
D’autres études portent sur l’effet des composés sur la prévention ou le traitement de tumeurs mammaires induites par des carcinogènes chez l’animal in vivo.
• Les études ex-vivo chez la femme consistent à prélever du tissu mammaire avant et après administration de ce composé pendant quelques semaines et à comparer différents paramètres, tels que des index de prolifération par exemple.
Ces études apportent de précieux renseignements sur l’effet mammaire des composés, mais sont très rares compte tenu de la difficulté d’accès du tissu mammaire.
• Les études cliniques porteront sur d’autres facteurs traduisant un impact mammaire comme la survenue de mastodynies,ou la modification de la densité mammaire radiologique.
• Enfin, les études épidémiologiques d’observation, qu’ils s’agissent d’études transversales, de cohorte,ou d’études cas-témoins, évaluent le risque de cancer du sein dans des populations de femmes traitées, par comparaison à des femmes sans traitement : leur analyse devra impérativement tenir compte des biais de sélection, de prescription, et de surveillance, notamment.

Le raloxifène est un Modulateur Sélectif des Récepteurs aux Estrogènes (SERM) de 2ème génération : ce composé a une activité de type agoniste (c’est-à-dire qui reproduit les effets des estrogènes) sur l’os et les cellules endothéliales, et de type antagoniste sur le sein et l’endomètre. Son effet sur le tissu osseux est à l’origine de son indication actuelle dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez la femme ménopausée. (8, 9). Ce composé n’a pas en revanche d’efficacité sur les symptômes du climatère. Il augmente d’ailleurs parfois modérément les bouffées de chaleur.
Sur des cellules mammaires tumorales, dont la prolifération est fortement stimulée par l’estradiol, le raloxifène exerce un effet anti-prolifératif puissant (10).
D’autre part, le Raloxifène inhibe la croissance des tumeurs mammaires stimulées par les estrogènes, dans les modèles «thérapeutiques» (sur des tumeurs déjà constituées) et dans des modèles «préventifs» : son effet est toutefois moins important que celui du Tamoxifène (11, 12).
D’autre part, dans l’essai randomisé contre placebo MORE, qui testait l’efficacité du Raloxifène en prévention du risque de fractures osseuses chez 7 705 femmes ostéoporotiques, le risque de cancer du sein (qui constituait un objectif secondaire de l’essai) a été évalué (13).
Après un suivi moyen de 40 mois, a été retrouvé une diminution du risque de cancer du sein invasif de 76 % chez les femmes sous raloxifène par rapport au placebo : RR 0.24 (0.13-0.44). La diminution du risque concernait les cancers hormono-dépendants, et était d’autant plus importante que les femmes avaient initialement des taux d’estradiolémie élevés (14).
Il est évidemment prématuré de conclure à un effet préventif du Raloxifène sur le risque de cancer du sein, car l’étude MORE n’avait pas été conçue initialement comme un essai de prévention du cancer du sein.
Citons enfin, quelques études qui ont apprécié l’effet du raloxifène sur la densité mammographique : celle-ci, d’après des données préliminaires, ne semble pas s’accentuer sous raloxifène, c’est-à-dire qu’elle ne se modifie pas, ou a tendance à diminuer, ce qui facilite le dépistage mammographique (15, 16).

Il s’agit d’un stéroide de synthèse, qui présente une action estrogènique faible, androgènique, et progestative, en fonction des tissus considérés. La tibolone se comporte comme une «pro-drogue» qui est convertie dans l’organisme en plusieurs métabolites. Les dérivés 3a et 3b, qui circulent sous forme sulfatée inactive, ont une affinité pour le récepteur des estrogènes. Un troisième métabolite, le composé delta 4, présente une affinité pour le récepteur des androgènes et de la progestérone (17).
La Tibolone est indiquée dans le traitement des symptômes fonctionnels de la ménopause : Outre son efficacité sur les bouffées de chaleur, son métabolisme partiel en un dérivé androgènique lui confère un effet bénéfique intéressant sur les troubles de l’humeur et la sexualité (18,19).
Bien que la tibolone améliore la densité minérale osseuse, ce composé n’a pas actuellement d’AMM en prévention de l’ostéoporose en France.
L’impact de la tibolone sur le tissu mammaire humain reste encore incomplètement élucidé en raison de la complexité de son métabolisme tissulaire et périphérique (20).
Nous disposons cependant de données pré-cliniques :
La tibolone et son dérivé Delta 4 diminuent la prolifération des cellules mammaires humaines normales en absence et en présence d’estrogènes et augmentent l’apoptose des cellules mammaires cancéreuses (21).
Sur la prolifération des cellules cancéreuses, l’effet dépend du type de modèle, et de l’absence ou de la présence d’estrogènes. Comme d’autres progestatifs, en absence d’estrogènes, la tibolone stimule faiblement la prolifération des cellules MCF7 ( 22). En présence d’estrogènes, son effet est controversé : stimulant pour Lippert ( 23) mais inhibiteur pour Kloosterboer (22).
De nombreux travaux ont par ailleurs établi, in vitro, une action modulatrice de la tibolone sur l’activité d’enzymes impliquées dans la stéroidogénèse : la tibolone et ses métabolites diminuent la synthèse des estrogènes (24).
Les études de tumorigènèse animale, in vivo, retrouvent un effet anti-tumoral de la tibolone aussi bien dans les modèles thérapeutiques que dans les modèles prophylactiques, où l’effet préventif est retrouvé même aux doses les plus faibles (22).
En clinique, la tibolone induit moins de mastodynies que certains THM (18, 25).
Enfin, plusieurs études, dont l’étude randomisée de Lundstrom (25), ont retrouvé un effet favorable de la tibolone sur la densité mammaire radiologique, qui n’est pas modifiée, alors qu’elle est augmentée nettement par certains THM estro-progestatif.
On ne disposait que de peu de données sur le risque de cancer du sein sous tibolone.
Récemment, la Million Women Study (26), une étude portant sur plus de 1 million de femmes qui participaient à un programme de dépistage du cancer du sein au Royaume Uni, a permis d’évaluer le risque de cancer du sein sous différents types de composés, dont la tibolone.
Dans cette étude d’observation, le risque de cancer du sein est augmenté pour les utilisatrices de THM.
Il est retrouvé pour les estrogènes seuls à 1.3 (1.21-1.4), pour les estro-progestatifs à 2.0 (1.88-2.12), et pour la tibolone à 1.45 (1.25-1.68). Le risque de cancer du sein sous estrogènes et sous tibolone est significativement inférieur à celui conféré par les estro-progestatifs. Enfin, le risque de cancer du sein re-diminue très vite à l’arrêt des THM : les utilisatrices antérieures retrouvant un risque relatif significativement non différent des non-utilisatrices.
Si l’augmentation du risque de cancer du sein sous estrogènes et estro-progestatif était connue, ces évaluations récentes concernant la tibolone constituent des données nouvelles.
La Million Women Study (MWS) porte sur une population très importante, ses résultats on été ajustés sur de nombreux facteurs de risque et elle tient compte à la fois des cancers du sein dépistés et d’intervalle. Il s’agit cependant d’une étude d’observation, dont les résultats doivent être discutés avec rigueur.
Ainsi, l’amplitude des risques relatifs (tant pour les estrogènes que pour les estro-progestatifs) y apparaît nettement supérieure à celle des risques relatifs retrouvés antérieurement dans différentes études et méta-analyses, et surtout dans l’étude WHI . Rappellons que le bras de la WHI concernant les estrogènes seuls chez les femmes hysterectomisées est toujours en cours).
Ceci doit faire discuter d’une part un biais de dépistage (les femmes sous THM et sous Tibolone ont peut-être bénéficié d’examens plus fréquents que les femmes non traitées) et un biais de sélection. La fréquence des mammographies et des cancers du sein d’intervalle n’est pas mentionnée dans l’étude.
Concernant la tibolone, il conviendrait bien sûr d’éliminer également un biais de prescription. Compte tenu de ses particularités (moindre fréquence des mastodynies induites, et moindre effet sur la densité mammaire radiologique) la tibolone n’a-t-elle pas été prescrite préférentiellement à des femmes présentant des seins radiologiquement denses, ou des antécédents de mastopathies à haut risque ?
Dans la MWS, la densité mammaire radiologique initiale n’a pas été prise en compte, et le questionnaire recherchait seulement une biopsie mammaire antérieure sans plus de précision.
Il serait donc certainement souhaitable d’apprécier l’effet de la tibolone sur le risque de cancer du sein dans des études randomisées, prenant en compte l’ensemble des facteurs de risque du cancer du sein, et notamment la densité mammaire initiale.
La médiatisation des risques mammaires des THM a déjà conduit à une diminution des prescriptions des THM. On peut prédire en conséquence, une augmentation de la consommation de produits parallèles et de suppléments nutritionnels, en vente libre.
Ainsi, les phyto-estrogènes posent un problème particulier : il s’agit d’isoflavones extraits du soja, et commercialisés sous de multiples formes (qu’il est impossible de comparer entre elles) sans que l’on puisse toujours en garantir la composition exacte. Certaines préparations présentent une efficacité modérée sur la réduction des bouffées de chaleur. Les phyto-estrogènes n’ont pas en revanche d’efficacité reconnue en prévention de l’ostéoporose.
Leur parenté avec les estrogènes doit impérativement faire suspecter un impact mammaire (27). Celui-ci n’a jamais été réellement étudié in vivo chez la femme, et ne saurait être déduit, ni des études d’observation portant sur des femmes Asiatiques consommant du soja, ni sur les études de recherche in vitro portant sur des composés très bien caractérisés comme la génistéine et la daidzéine.
Au même titre que les alternatives au THM, leur impact mammaire devra être évalué.

1. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama 2002; 288:321-33.
2. Breast cancer and hormone replacement therapy : collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997; 350:1047-59.
3. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. Jama 2000; 283:485-91.
4. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. Jama 2002; 288:872-81.
5. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. Jama 2003; 289:3243-53.
6. This P, Cormier C. [Approach of menopause in women at risk for breast cancer]. Gynecol Obstet Fertil 2002; 30:101-13.
7. Boyd Nf LG, Byng JW, Tritchler DL, Yaffe MJ. Mammographic density and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarker Prev 1998; 7:1133-1144.
8. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337:1641-7.
9. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. Jama 1999; 282:637-45.
10. Sato M GA, Bryant HU. Raloxifene : a selective estrogen receptor modulator. J Bone Miner Metab 1994; 12:S9-S20.
11. Clemens JA, Bennett DR, Black LJ, Jones CD. Effects of a new antiestrogen, keoxifene (LY156758), on growth of carcinogen-induced mammary tumors and on LH and prolactin levels. Life Sci 1983; 32:2869-75.
12. Gottardis MM, Jordan VC. Antitumor actions of keoxifene and tamoxifen in the N-nitrosomethylurea-induced rat mammary carcinoma model. Cancer Res 1987; 47:4020-4.
13. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. Jama 1999; 281:2189-97.
14. Cummings SR, Duong T, Kenyon E, Cauley JA, Whitehead M, Krueger KA. Serum estradiol level and risk of breast cancer during treatment with raloxifene. Jama 2002; 287:216-20.
15. Christodoulakos GE, Lambrinoudaki IV, Vourtsi AD, Panoulis KP, Kelekis DA, Creatsas GC. Mammographic changes associated with raloxifene and tibolone therapy in postmenopausal women: a prospective study. Menopause 2002; 9:110-6.
16. Freedman M, San Martin J, O’Gorman J, Eckert S, Lippman ME, Lo SC, et al. Digitized mammography: a clinical trial of postmenopausal women randomly assigned to receive raloxifene, estrogen, or placebo. J Natl Cancer Inst 2001; 93:51-6.
17. Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 76:231-8.
18. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. A double-blind, randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:904-11.
19. Nathorst-Boos J, Hammar M. Effect on sexual life--a comparison between tibolone and a continuous estradiol-norethisterone acetate regimen. Maturitas 1997; 26:15-20.
20. de Gooyer ME, Kleyn GT, Smits KC, Ederveen AG, Verheul HA, Kloosterboer HJ. Tibolone: a compound with tissue specific inhibitory effects on sulfatase. Mol Cell Endocrinol 2001; 183:55-62.
21. Gompel A, Chaouat M, Jacob D, Perrot JY, Kloosterboer HJ, Rostene W. In vitro studies of tibolone in breast cells. Fertil Steril 2002; 78:351-9.
22. Kloosterboer HJ, Schoonen WG, Deckers GH, Klijn JG. Effects of progestagens and Org OD14 in in vitro and in vivo tumor models. J Steroid Biochem Mol Biol 1994; 49:311-8.
23. Lippert C, Seeger H, Wallwiener D, Mueck AO. Tibolone versus 17beta-estradiol/norethisterone: effects on the proliferation of human breast cancer cells. Eur J Gynaecol Oncol 2002; 23:127-30.
24. Chetrite GS, Pasqualini JR. The selective estrogen enzyme modulator (SEEM) in breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 76:95-104.
25. Lundtstrom E CA, Kersemaekers W, Svane G, Azavedo E, Soderqvsit E, Mol-Arts M, Barkfeldt J, von Schoultz B. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:717-722.
26. Million Women Study collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362:419-427.
27. This P, De La Rochefordiere A, Clough K, Fourquet A, Magdelenat H. Phytoestrogens after breast cancer. Endocr Relat Cancer 2001; 8:129-34.